來源：河北省衛(wèi)健委2020-03-24
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回望幾十天艱苦卓絕的戰(zhàn)“疫”歷程，社區(qū)防控和醫(yī)學救治之外，科學研究同樣是一條重要戰(zhàn)線。在這條戰(zhàn)線上，確定病原、建立動物模型，是開展所有后續(xù)研究的“基礎工事”。
回望幾十天艱苦卓絕的戰(zhàn)“疫”歷程，社區(qū)防控和醫(yī)學救治之外，科學研究同樣是一條重要戰(zhàn)線。在這條戰(zhàn)線上，確定病原、建立動物模型，是開展所有后續(xù)研究的“基礎工事”。
遞上軍令狀，50個小時拿出全部數據
1月2日，從武漢發(fā)來的不明原因肺炎患者的肺泡灌洗液樣本緊急運抵北京。國家衛(wèi)生健康委向中國醫(yī)學科學院病原生物學研究所等幾家單位下達任務，要求即刻展開應急科技攻關，啟動背靠背病原學確證研究，找出導致不明原因肺炎疫情的“真兇”。
“面對新發(fā)突發(fā)傳染病，確定病原是展開應急科研工作的首要任務，不能確定病原，防控策略制定和應急救治缺乏依據，后續(xù)診斷手段、治療藥物及疫苗研發(fā)都將無的放矢?！敝袊t(yī)學科學院病原生物學研究所研究員、病原體鑒別實驗室副主任任麗麗說，此次國家衛(wèi)生健康委指定了4家平行檢測機構，背靠背開展病原鑒定工作，得出一致結論，才能作為確定病原的依據。
幾家單位開始在這些樣本里抽絲剝繭，尋找可能存在的致病病原。“幾家檢測單位拿到的是相同的樣本，來自相同的患者，目的就是看大家能否找到相同的答案?！比嘻慃愓f，病原所向中國醫(yī)學科學院遞交了軍令狀，50個小時之內，拿出樣本中可能存在的病原微生物的基因組數據。
“采用的是宏基因組測序分析技術，通過無偏移擴增，來探查這些樣本中到底有哪些可能與疾病有關的病原?！比嘻慃愓f，宏基因組技術是一種比較繁瑣復雜的基因測序技術，在樣本制備、測序方法選擇、數據分析等方面都有很高的技術要求，“優(yōu)勢是可以拿到大量的數據，只要能夠檢測出微生物，就能很好地拼接出它的基因組數據；劣勢是針對此類病原發(fā)現(xiàn)應急任務設計的完備方案比較累人，完成一次分析，需要研究人員約10個小時持續(xù)不間斷地建庫測序”。
“拿到樣本已是夜里，立即連夜在P3實驗室開始處理樣本，提取核酸，開始測序工作?！比嘻慃愓f，為了在第一時間完成樣本的基因測序工作，所有參與項目的科研人員幾乎是幾十個小時沒合眼。
“每一個樣本的數據量都很大，在所有樣本的數據中都看到了同一種冠狀病毒的基因組序列，基于高質量測序，直接就拼接出了這種冠狀病毒的全基因組序列，經過深入分析，發(fā)現(xiàn)它是一種從未見感染過人類的新型冠狀病毒?！比嘻慃惐硎荆瑥慕◣?、上機測序到下機數據分析，直到給出最終報告，全部在不到50個小時內完成。為確保基因數據的準確性，研究團隊同時還利用一代基因測序技術進行了驗證，“我們提交的是經過驗證的病毒全基因組數據”。
任麗麗表示，人類面對一種新的病原，不僅要知道它是什么，還要知道它的基因組特點是什么，“這種新發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒，它的每一段基因組序列與已知冠狀病毒有何差異，這些都要在報告中有詳細的分析”。
在國內幾家科研單位的聯(lián)合攻關下，1月7日，病原檢測結果初步評估專家組組長、中國工程院院士徐建國向媒體表示，此次不明原因的病毒性肺炎病例的病原體初步判定為新型冠狀病毒。1月11日，國家衛(wèi)生健康委宣布，中國將與世界衛(wèi)生組織分享新型冠狀病毒基因序列信息，在中國首次分享的5株病毒基因組序列中，有1株是醫(yī)科院病原所提供的。
造成此次新發(fā)突發(fā)重大傳染病疫情的病原終于浮出水面。與17年前確認SARS冠狀病毒耗時大半年不同，這種新型冠狀病毒的“落網”，只用了不到1周。2月11日，世界衛(wèi)生組織正式將這種新型冠狀病毒引起的疾病命名為“COVID-19”。
構建動物模型，突破實驗室到臨床瓶頸
病原基本確認后，后續(xù)科研攻關的方向隨之確定，構建動物模型成為所有科研工作的基礎。
基因測序顯示，新型冠狀病毒與SARS冠狀病毒具有很高的同源性?！拔覀兏鶕镄畔W與結構生物學分析推測，新型冠狀病毒很可能與SARS冠狀病毒一樣，通過人ACE2蛋白入侵機體?！敝袊t(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所副所長劉江寧說，這一推測很快得到了科學研究的驗證。
正是因為非典以來歷次傳染病動物模型攻關中的積累，醫(yī)科院動物模型科研團隊在動研所所長秦川帶領下，1月10日完成了受體人源化小鼠、病原敏感SPF恒河猴、動物模型特異的病原檢測試劑、生物安全條件下的表型高通量實時分析技術等一系列技術準備。通過與中國疾控中心病毒病所及院內相關所院合作，1月29日建立小鼠模型、2月14日建立恒河猴模型，2月18日率先通過科技部組織的專家鑒定，突破了疫苗和藥物從實驗室走向臨床應用的技術瓶頸。
劉江寧說，此次應急科研攻關能夠快速啟動，得益于國家傳染病防治重大專項、中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程等長期以來的資助和支持，使醫(yī)科院動研所積累了“家底”，創(chuàng)建了現(xiàn)代化的突發(fā)傳染病動物模型應急研制體系，保存有這種特殊小鼠模型的種子，“否則可能貽誤戰(zhàn)機”。
SARS期間，醫(yī)科院動研所成功研制了SARS冠狀病毒人源化受體轉基因小鼠模型。SARS疫情結束后，該所在繁衍保存少量SARS冠狀病毒人源化受體轉基因小鼠“種子”的同時，將更多的受精卵、胚胎等資源交由社會化液氮冷凍保存。
劉江寧說，在相關科研中，使用量最大的是人源化受體轉基因小鼠模型。疫情發(fā)生后，科研團隊立即響應，一方面提取復蘇液氮冷凍保存的受精卵和胚胎，并進行社會化繁育；一方面利用現(xiàn)有少量活體人源化轉基因小鼠“種子”展開應急科研攻關。
“生物安全實驗室也是疫情防控的戰(zhàn)場，而且可能是最危險的戰(zhàn)場?！眲⒔瓕幷f，構建動物模型的所有操作都要在P3實驗室內完成，科研人員要在實驗室內對感染后的動物進行各種處理，感染、拍胸片、采樣、解剖，都會頻繁接觸高濃度的病毒，“生病的動物行為焦躁，特別是猴子，一旦被抓傷、咬傷是很危險的”。
劉江寧介紹，構建動物模型是一項探索性的工作，若選錯了動物，動物模型失敗，整個科研攻關進程都會被耽誤。因此，這是一項多種技術集成的工作，需要研發(fā)適合動物的檢測試劑和分析技術。動物模型研究是一個多專業(yè)聯(lián)合作戰(zhàn)的團隊，包括實驗動物學、獸醫(yī)學、病理學、病毒學、免疫學、影像學、基因工程技術等各專業(yè)。
“我們也有遺憾，種子的數量還是太少?！眲⒔瓕幷f，社會化冷凍保存的資源，要過一段時間才能經過繁育后大批量供應。劉江寧建議，在醫(yī)學實驗動物資源這種戰(zhàn)略保障領域，我國應建立國家中心，長期穩(wěn)定地支持資源建設和創(chuàng)新，“資源決定了科研的深度和廣度，決定了疫苗和藥物轉化的效率，也決定了應急科研的效率，這樣才能確保有備無患”。
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